乳酸通過(guò)組蛋白乙?；T導巨噬細胞炎癥反應的轉錄抑制

乳酸通過(guò)組蛋白乙?；T導巨噬細胞炎癥反應的轉錄抑制

乳酸正成為一種重要的免疫抑制代謝產(chǎn)物。Shi et al.揭示了乳酸作為TCA循環(huán)的主要燃料來(lái)源以促進(jìn)H3K27乙?；?。這種組蛋白修飾允許包括Nr4a1在內的免疫抑制基因程序的表達，從而抑制巨噬細胞的促炎反應。

乳酸已成為免疫細胞功能的重要調節劑。它可以由腸道微生物群和宿主在穩態(tài)和疾病狀態(tài)下的代謝產(chǎn)生。腸道微環(huán)境中乳酸的產(chǎn)生對組織穩態(tài)至關(guān)重要。本文研究了乳酸如何在促炎反應過(guò)程中整合細胞代謝以形成巨噬細胞的表觀(guān)基因組。發(fā)現乳酸是促進(jìn)組蛋白H3K27乙?；闹饕剂蟻?lái)源，這允許包括Nr4a1在內的免疫抑制基因程序的表達。因此，巨噬細胞的促炎功能受到轉錄抑制。此外，乳酸誘導的組蛋白乙?；龠M(jìn)了一種長(cháng)期免疫抑制（訓練免疫抑制）。預先暴露于乳酸可誘導脂多糖耐受。因此，這些發(fā)現表明，乳酸傳感及其對巨噬細胞染色質(zhì)重塑的影響是一種關(guān)鍵的穩態(tài)機制，可以提供耐受性組織微環(huán)境。

這種增強的TCA循環(huán)代謝可能是由于兩種可能性：乳酸促進(jìn)葡萄糖代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物（如丙酮酸鹽）進(jìn)入TCA循環(huán)和/或乳酸作為TCA循環(huán)新陳代謝的主要燃料來(lái)源。為了測試第一種可能性，我們在存在或不存在乳酸的情況下，對LPS刺激期間用[U]13C葡萄糖脈沖的BMDM進(jìn)行了質(zhì)譜分析（圖F）。我們觀(guān)察到，乳酸顯著(zhù)降低了13C-葡萄糖轉化為靶向TCA循環(huán)中間體（即M+2、M+4和M+6）的轉化率，并且大量的單個(gè)中間體，包括乳酸增強的部分，來(lái)源于非13C-葡萄糖來(lái)源（即M+0）（圖G），表明乳酸抑制葡萄糖代謝對TCA循環(huán)的貢獻。

     接下來(lái)，我們測試了第二種可能性，并在LPS刺激過(guò)程中用[U]13C乳酸脈沖BMDM（圖H）。BMDM顯著(zhù)地將13C-乳酸轉化為50%以上的檸檬酸鹽（即M+2和M+4），但沒(méi)有轉化為其他靶向中間體（即琥珀酸、富馬酸、蘋(píng)果酸）（圖I）?？傊?，這些結果表明乳酸是TCA循環(huán)代謝的關(guān)鍵燃料來(lái)源，尤其是檸檬酸鹽的生產(chǎn)。

更多培養基試劑：
CLM-1396    D-葡萄糖（13C6，99%）

DLM-2062    D-葡萄糖（1,2,3,4,5,6-D7，98%）

CDLM-3813   D-葡萄糖（13C6，99%；1,2,3,4,5,6-D7,97-98%）

CLM-1510    甘油（13C3，99%）

DLM-558     甘油（D8，99%）

NLM-467     氯化銨（15N，99%）

NLM-713     硫酸銨（15N2，99%）

DLM-4-99    氧化氘（D，99%）

DLM-4-99.8  氧化氘（D，99.8%）