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    乳酸通過(guò)組蛋白乙?;T導巨噬細胞炎癥反應的轉錄抑制

    更新時(shí)間:2024-02-29      點(diǎn)擊次數:338

    乳酸通過(guò)組蛋白乙?;T導巨噬細胞炎癥反應的轉錄抑制

    乳酸正成為一種重要的免疫抑制代謝產(chǎn)物。Shi et al.揭示了乳酸作為TCA循環(huán)的主要燃料來(lái)源以促進(jìn)H3K27乙?;?。這種組蛋白修飾允許包括Nr4a1在內的免疫抑制基因程序的表達,從而抑制巨噬細胞的促炎反應。

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    乳酸已成為免疫細胞功能的重要調節劑。它可以由腸道微生物群和宿主在穩態(tài)和疾病狀態(tài)下的代謝產(chǎn)生。腸道微環(huán)境中乳酸的產(chǎn)生對組織穩態(tài)至關(guān)重要。本文研究了乳酸如何在促炎反應過(guò)程中整合細胞代謝以形成巨噬細胞的表觀(guān)基因組。發(fā)現乳酸是促進(jìn)組蛋白H3K27乙?;闹饕剂蟻?lái)源,這允許包括Nr4a1在內的免疫抑制基因程序的表達。因此,巨噬細胞的促炎功能受到轉錄抑制。此外,乳酸誘導的組蛋白乙?;龠M(jìn)了一種長(cháng)期免疫抑制(訓練免疫抑制)。預先暴露于乳酸可誘導脂多糖耐受。因此,這些發(fā)現表明,乳酸傳感及其對巨噬細胞染色質(zhì)重塑的影響是一種關(guān)鍵的穩態(tài)機制,可以提供耐受性組織微環(huán)境。

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    這種增強的TCA循環(huán)代謝可能是由于兩種可能性:乳酸促進(jìn)葡萄糖代謝產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物(如丙酮酸鹽)進(jìn)入TCA循環(huán)和/或乳酸作為TCA循環(huán)新陳代謝的主要燃料來(lái)源。為了測試第一種可能性,我們在存在或不存在乳酸的情況下,對LPS刺激期間用[U]13C葡萄糖脈沖的BMDM進(jìn)行了質(zhì)譜分析(圖F)。我們觀(guān)察到,乳酸顯著(zhù)降低了13C-葡萄糖轉化為靶向TCA循環(huán)中間體(即M+2、M+4M+6)的轉化率,并且大量的單個(gè)中間體,包括乳酸增強的部分,來(lái)源于非13C-葡萄糖來(lái)源(即M+0)(圖G),表明乳酸抑制葡萄糖代謝對TCA循環(huán)的貢獻。

         接下來(lái),我們測試了第二種可能性,并在LPS刺激過(guò)程中用[U]13C乳酸脈沖BMDM(圖H)。BMDM顯著(zhù)地將13C-乳酸轉化為50%以上的檸檬酸鹽(即M+2M+4),但沒(méi)有轉化為其他靶向中間體(即琥珀酸、富馬酸、蘋(píng)果酸)(圖I)??傊?,這些結果表明乳酸是TCA循環(huán)代謝的關(guān)鍵燃料來(lái)源,尤其是檸檬酸鹽的生產(chǎn)。

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    更多培養基試劑:
    CLM-1396    D-葡萄糖(13C6,99%

    DLM-2062    D-葡萄糖(1,2,3,4,5,6-D7,98%

    CDLM-3813   D-葡萄糖(13C6,99%;1,2,3,4,5,6-D7,97-98%

    CLM-1510    甘油(13C3,99%

    DLM-558     甘油(D8,99%

    NLM-467     氯化銨(15N,99%

    NLM-713     硫酸銨(15N2,99%

    DLM-4-99    氧化氘(D,99%

    DLM-4-99.8  氧化氘(D,99.8%




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